近日，阿尔茨海默病(AD)治疗领域迎来重大进展。全球首款每月仅需注射一次的阿尔茨海默病创新药物——多奈单抗注射液(Donanemab Injection) ，于3月31日在首都医科大学宣武医院暨国家神经疾病医学中心成功开出全国首方，并已有5名患者率先接受治疗 。这一突破性疗法的落地，为广大阿尔茨海默病患者带来了新的希望。　　阿尔茨海默病：认知功能衰退的“隐形杀手”　　阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其典型特征是记忆力衰退、认知能力下降及生活自理能力受损 。目前，该病尚无根治手段，而现有治疗方案的效果也十分有限。近年来，随着医学研究的深入，人们对阿尔茨海默病的致病机制有了更清晰的认知，其中，大脑β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积 已被证实与病情恶化密切相关。　　多奈单抗：靶向Aβ的创新疗法　　作为全球领先的阿尔茨海默病靶向治疗药物，多奈单抗注射液是一款专门针对β-淀粉样蛋白 的单克隆抗体药物。其独特的作用机制，使其能够精准结合大脑中异常积聚的β-淀粉样蛋白，激活机体自身的清除机制 ，有效减少淀粉样蛋白斑块的沉积，从而减缓阿尔茨海默病的进展 。　　宣武医院常务副院长唐毅教授 表示：“多奈单抗是中国目前唯一一款 获批且在说明书中明确提出可在淀粉样蛋白清除后停止治疗 的靶向药物。”该院长期致力于阿尔茨海默病的防治，已牵头30余项国际领先的临床研究，并作为多奈单抗III期临床试验的中国牵头单位 ，积极推进新疗法的研发与应用。　　多奈单抗的临床应用与优势　　据神经疾病高创中心主任贾建平教授 介绍，多奈单抗的临床研究结果十分令人鼓舞：　　一年内66%的患者成功清除淀粉样蛋白，并停止用药 ;　　认知和功能衰退减缓最高可达35% ;　　针对早期患者，18个月内疾病进展风险降低高达39% ;　　每4周输注一次，极大降低患者治疗负担，提高依从性 。　　这些数据表明，多奈单抗不仅在减缓认知功能衰退 方面表现优异，而且其较低的治疗频次 有助于提高患者的生活质量，减少因频繁输液导致的医疗资源占用问题。　　推动阿尔茨海默病防治体系建设　　宣武医院院长赵国光教授 强调，医院将继续发挥在神经科学和老年医学领域的学术引领作用 ，进一步深化阿尔茨海默病的发病机制研究、早期诊断技术开发及创新疗法应用 ，推动全国范围内认知障碍诊疗体系的建设，满足我国不断增长的老龄健康需求。　　阿尔茨海默病的防治，刻不容缓!随着多奈单抗的成功落地，越来越多患者有望获得更精准、更有效的治疗，提升生活质量，为延缓疾病进展带来新的可能。

　　随着年龄增长，许多人都会面临衰老带来的各种生理变化，男性亦不例外，性欲下降就是其中一个普遍现象。尤其是年长男性中，性欲减退症状更为显著，有些研究显示，70岁以上的男性约26%缺乏性欲。虽然衰老是男性性欲减退的主要因素，但其背后机制仍不完全明了。　　饮食限制对抗衰老：间歇性禁食的神奇效果　　近年来，饮食限制(DR)如热量限制(CR)和间歇性禁食(IF)已被证实能延缓衰老，改善与年龄相关的衰退，延长寿命和健康寿命。而最新研究则发现，间歇性禁食不仅能延缓衰老，竟还可以显著提升性行为!研究人员通过对雄性小鼠进行实验，发现间歇性禁食能够极大地改善老年小鼠的性行为，甚至提高了它们的生育成功率。　　研究方法与成果：禁食模式带来惊人效果　　这项研究由康复大学/青岛大学的周宇教授和德国神经退行性疾病研究中心的Dan Ehninger联合进行，研究对象为C57BL/6J小鼠，持续观察了长达24个月的实验。研究中，实验组的小鼠采用了“隔日禁食法”——即每隔一天进行一次禁食。尽管禁食组总体热量摄入量减少了仅13%，但效果却显著：　　性活力大幅提升：老年小鼠的交配频率增加了40%，反应速度提升了2倍。　　生育力翻倍：老年小鼠的成功繁殖率从38%提高到83%。　　精子质量没有明显变化：尽管生育力增强，但睾丸重量和精子浓度等传统生育指标没有显著改变。　　血清素与色氨酸：关键机制揭示　　研究进一步深入分析，发现间歇性禁食的机制主要通过调整大脑中的神经递质血清素来实现。血清素是影响性欲的重要神经递质，通常在老年小鼠中呈现升高状态，从而抑制性欲。正常饮食中，色氨酸(血清素的前体)被转化为血清素，导致性欲下降。然而，间歇性禁食通过限制色氨酸进入大脑，从而降低了血清素的浓度，这种机制类似于解除性欲的“刹车”系统，使得小鼠的性行为得以提升。　　此外，禁食期间全身的营养供应发生变化，特别是在禁食后的进食期间，肌肉组织的色氨酸吸收量显著增加，导致血液中色氨酸浓度下降，从而间接减少了大脑中血清素的水平，进而增强了性欲。　　研究启示：间歇性禁食对性欲障碍的潜力　　尽管这项研究基于小鼠模型，但其发现的机制在人类中也具有高度相似性。这一研究为中老年群体面临的性欲减退问题提供了新的思路，特别是对于那些因衰老导致性欲减退的男性群体。研究表明，间歇性禁食或许有望成为治疗性欲减退的一个有效途径，帮助缓解相关病症。　　结论：饮食与衰老的关联进一步明晰　　这项研究不仅进一步揭示了饮食、神经与生殖之间的紧密关系，也为抗衰老领域提供了新的研究方向。通过调整饮食模式，尤其是间歇性禁食，可能有助于调节大脑中的神经递质，从而改善性功能和生殖健康。这为未来治疗与衰老相关的性欲减退问题开辟了新的视角和方法。

　　近日，湖南埃普特医疗器械有限公司(以下简称“埃普特医疗”)的创新医疗产品——一次性使用压力监测射频消融导管，获得了国家药品监督管理局(NMPA)的注册批准。这一突破性产品的上市标志着心脏电生理领域的一个重要进展。　　埃普特医疗：聚焦心脏电生理和介入器械研发　　埃普特医疗成立于2006年，作为深圳惠泰医疗器械股份有限公司的全资子公司，专注于心脏电生理和介入医疗器械的研发、生产和销售。公司一直致力于为冠脉通路、心脏电生理、外周血管及神经介入等领域提供创新的医疗产品。　　创新产品：实时监测压力，优化消融效果　　埃普特医疗的“一次性使用压力监测射频消融导管”与上海宏桐实业有限公司的心脏射频消融仪配合使用，主要用于治疗药物难治性、复发性阵发性房颤。该导管内置光学压力传感器，能够在临床操作过程中实时监测和反馈压力，确保消融效果的稳定性。　　通过这种创新技术，导管能够有效减少术中由于压力过大引起的蒸汽爆裂风险，同时避免压力不足导致的消融不完全问题，为更多阵发性房颤患者提供帮助。　　宏桐实业：心脏射频消融仪获得注册　　与埃普特医疗的导管产品相辅相成，宏桐实业的心脏射频消融仪也已获得NMPA批准。该设备采用脉冲电场消融技术，通过选择性电穿孔治疗病灶组织，减少对周围正常组织的热损伤，提升房颤治疗效果。2024年12月13日，该仪器通过了创新产品注册申请，成为房颤治疗领域的重要突破。　　PFA技术的崛起与市场前景　　脉冲电场消融(PFA)技术，凭借其独特的优势，已成为治疗房颤的主流消融技术。根据市场研究预测，到2028年，全球房颤消融市场将达到110亿元，其中PFA技术的市场份额预计将从5%增长至60%以上。中国市场也在快速增长，预计2025年PFA市场将达到13亿元，并且在2032年将增至163亿元，年复合增长率达到43.73%。　　本土企业崛起：国产PFA产品占据市场主导　　随着PFA技术的市场份额不断提升，越来越多的创新医疗器械公司在这一领域取得了突破。目前，NMPA已批准9家企业的PFA产品上市，其中本土企业占据了6个名额，包括惠泰医疗、埃普特医疗和宏桐实业等。这些国产企业的崛起为中国医疗器械市场带来了新的活力，推动了本土技术的创新和发展。　　中国PFA市场展现巨大潜力　　随着政策支持和科技进步的加持，国产PFA产品正逐步占据市场主导地位。2023年开始，PFA产品陆续获批，2024年进入爆发期，本土和进口产品的数量逐渐接近。2025年，预计PFA产品的获批数量将超过2024年，这为中国电生理领域的持续发展打下了坚实的基础。　　总结：国产医疗器械的崭新机遇　　随着国内企业不断创新，尤其是在电生理器械领域的突破，中国医疗器械行业正在迎来全新的发展机遇。国产器械的“含金量”持续上升，未来随着技术的不断进步和市场需求的增加，本土医疗器械将在全球市场中发挥越来越重要的作用。

　　2024年7月，发表于《Blood》期刊的一项研究对比了奥妥珠单抗(obinutuzumab，O)与利妥昔单抗(rituximab，R)在治疗符合移植条件的套细胞淋巴瘤(MCL)患者中的疗效。此次研究为首次在MCL的前瞻性随机试验中比较这两种CD抗体的治疗效果。　　研究设计：LyMa-101试验的长期结果　　LyMa-101试验旨在评估在新诊断的MCL患者中，移植前使用化疗联合奥妥珠单抗治疗，然后进行奥妥珠单抗维持治疗的效果。研究将O组(使用奥妥珠单抗治疗)与R组(使用利妥昔单抗替代奥妥珠单抗治疗)进行了对比。通过倾向评分匹配(PSM)方法对比两组患者的可测量残余疾病(MRD)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。　　主要结局：奥妥珠单抗显著改善患者生存率　　根据LyMa-101研究的结果，在入组后85名患者的5年PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)估计值分别为83.4%(95%置信区间CI，73.5～89.8)和86.9%(95%CI，77.6～92.5)。在诱导治疗结束时(EOI)，奥妥珠单抗组的骨髓MRD阴性率显著高于利妥昔单抗组(83.1% vs 63.4%，P=0.007)。　　临床数据：O组与R组的比较　　使用PSM进行的分析显示，经过匹配的82名患者在治疗开始后，奥妥珠单抗组(O组)相比利妥昔单抗组(R组)在5年PFS和OS方面具有显著优势。具体来说，O组的5年PFS为82.8%，明显高于R组的66.6%(P=0.029)，风险比(HR)为1.99(95%CI，1.05～3.76)。在OS方面，O组的5年生存率为86.4%，明显高于R组的71.4%(P=0.039，HR=2.08，95%CI，1.01～4.16)。　　结论：奥妥珠单抗在MCL治疗中的优越性　　这项研究的结果表明，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗在移植前和维持期治疗中更有效地控制了疾病进展，提高了符合移植条件的MCL患者的PFS和OS。奥妥珠单抗不仅能够更好地清除患者体内的残余疾病，还显著延长了患者的生存期，为MCL的治疗提供了新的思路和选择。

　　近期有新闻报道，一名男子因频繁挖鼻孔，导致动脉血管破裂，不得不接受手术治疗。这一事件引发了广泛关注，许多人不禁震惊：难道挖鼻孔这么简单的动作，真的有这么大的危险吗?其实，抠鼻子看似微不足道，但不当操作可能会引发严重的健康问题，今天我们就来揭示这些潜在风险。　　为什么鼻子容易出血?　　鼻腔为何会频繁出血?这是因为鼻黏膜较薄且含有丰富的毛细血管网，特别是鼻前庭部位，约90%的鼻出血都发生在这一区域。这些血管非常脆弱，当我们用手指或指甲挖鼻孔时，容易破坏鼻黏膜，导致出血。另外，鼻腔内如有血管瘤等异常组织，挖鼻孔时也容易引发流血。　　虽然大部分鼻出血是轻微的，经过按压就能止血，但如果出血量大或持续不止，甚至出现呼吸困难、意识模糊等症状，就必须立即就医。　　不仅仅是鼻出血，挖鼻孔的潜在风险更大　　许多人习惯在看电视、开车或沉思时不自觉地抠鼻孔。事实上，这一看似无害的小动作却有可能引发严重后果，尤其是在鼻腔受到损伤时。常见的危害包括：　　感染引发致命疾病　　鼻子的三角区(鼻子周围区域)有着特殊的静脉连接，直接与颅内静脉相通。因此，如果因抠鼻子引起鼻腔感染，致病菌可能通过静脉进入颅内，导致严重的海绵窦静脉炎。进一步的感染可能引发脑炎、脑膜炎等危及生命的疾病，这也是上文提到的男子被送进手术室的原因。　　鼻前庭炎　　频繁抠鼻子可能导致鼻前庭部位的炎症。比如，一位女士因长期接触粉尘、鼻腔干燥和抠鼻子的习惯，患上了鼻前庭炎。症状包括鼻腔干燥、灼热感和触痛，需要及时就医治疗。　　鼻出血　　鼻黏膜非常娇嫩，使用指甲挖鼻孔会造成破损，导致鼻出血。鼻前庭是最常见的出血部位，这里血管丰富，极容易发生流血。频繁的鼻出血不仅影响健康，还可能导致身体虚弱和其他并发症。　　鼻疖　　抠鼻孔或拔鼻毛等不当行为可能导致鼻前庭皮肤毛囊损伤，继而引发鼻疖。若得不到及时治疗，感染可能进一步加重。　　如何避免挖鼻孔带来的危害?　　虽然鼻子发痒时很难抵挡抠鼻子的冲动，但医生提醒，频繁挖鼻孔的行为应当尽量避免。如果必须清理鼻腔，建议遵循以下几点：　　保持手部清洁 ：每次抠鼻子之前一定要彻底洗手，避免将细菌带入鼻腔。　　轻柔操作 ：避免用力过度，也不要用指甲直接接触鼻腔内侧，特别是鼻中隔区域。　　及时治疗鼻腔不适 ：如果感到鼻腔不适或有感染症状，应尽早就医治疗，避免感染扩散。　　替代方法：如何正确清洁鼻腔?　　为了解决鼻腔干燥或不适，最好的方法是使用生理盐水冲洗鼻腔。这种方式不仅安全有效，还能保持鼻腔湿润，缓解鼻痒症状。对于过敏性鼻炎的患者，鼻腔冲洗是一项常见的辅助治疗，可以帮助清洁、湿润鼻腔，改善鼻塞、流涕等症状。　　总结　　抠鼻孔可能引发的健康问题远超我们想象，从轻微的鼻出血到严重的感染性疾病，危害都不容忽视。保持鼻腔清洁、避免不当操作，是维护鼻腔健康的关键。如果经常感到鼻腔不适，不妨尝试生理盐水冲洗，或咨询医生以获取更合适的治疗方案。

　　3月28日，赛诺菲宣布其创新小干扰RNA(siRNA)疗法Qfitlia(fitusiran)获得美国FDA批准，用于治疗成人及12岁以上儿童的血友病A或B。这一批准标志着Qfitlia成为首个通过降低抗凝血酶(AT)水平来治疗血友病的药物，有望显著改善血友病患者的治疗效果。　　Qfitlia疗法机制与给药方式　　Qfitlia通过小干扰RNA技术，作用于抗凝血酶，从而促进凝血酶的生成，帮助恢复止血功能。与传统治疗方法不同，Qfitlia通过皮下注射给药，每年仅需注射6次，给患者带来了更为便捷的治疗体验。此药物的批准基于III期ATLAS临床试验的优异表现。　　临床数据支持疗效　　在III期ATLAS研究中，Qfitlia显著降低了血友病患者的出血发生频率。研究结果显示，无论是有抑制剂的血友病患者，还是无抑制剂的患者，Qfitlia都能有效减少出血事件。具体结果如下：　　无抑制剂患者 ：接受Qfitlia治疗后，年化出血率(ABR)比使用凝血因子浓缩剂按需治疗的患者低71%(9.0 vs. 31.4，p<0.0001)。　　有抑制剂患者 ：Qfitlia治疗组年化出血率比使用旁路制剂按需治疗的患者低73%(5.1 vs. 19.1，p=0.0006)。　　开放标签扩展研究 ：无抑制剂患者的中位年化出血率为3.8，有抑制剂患者为1.9。　　此外，约31%的患者在开放标签扩展研究中实现了零出血，47%的患者年内出血次数为零至1次。　　潜在不良反应与风险　　尽管Qfitlia在临床中表现出色，但该疗法也有潜在的严重不良反应，如血栓事件、急性及复发性胆囊疾病以及肝毒性等。最常见的不良反应包括病毒感染、鼻咽炎和细菌感染，发生率超过10%。　　血友病的治疗挑战　　血友病A和B是由VIII或IX因子缺乏引起的遗传性出血性疾病，患者往往面临过度出血、自发性关节出血等问题，严重影响生活质量。尤其对于存在抑制剂的患者，治疗更加复杂且困难。Qfitlia的批准为这一患者群体提供了新的治疗选择。　　FDA批准伴随诊断工具　　为配合Qfitlia的使用，FDA还批准了Siemens Healthineers的INNOVANCE®抗凝血酶检测，作为Qfitlia疗法的伴随诊断工具。患者可通过与Labcorp合作的Qfitlia检测计划，免费获得FDA批准的AT水平检测，以便监测疗效。　　赛诺菲的承诺与展望　　赛诺菲特种护理部门执行副总裁Brian Foard表示：“Qfitlia的批准是我们在罕见血液疾病领域创新的又一重要里程碑。凭借其显著的出血保护、低频给药及简便的给药方式，Qfitlia有望为血友病患者带来革命性的改变，减轻治疗负担。”　　总结　　赛诺菲的新型siRNA疗法Qfitlia的FDA批准，为血友病的治疗开辟了新的方向。凭借低频注射和高效出血保护，Qfitlia为血友病患者提供了更为简便和个性化的治疗选择。这一突破不仅为患者带来了新的希望，也标志着血友病治疗领域进入了新的时代。

　　阿尔茨海默病(AD)作为一种常见的神经退行性疾病，一直是医学研究中的难题。回顾其历史，阿尔茨海默病最早的记载可以追溯到1901年，当时德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默接诊了一位出现异常行为的女性患者。她常常答非所问，语言混乱，表现出明显的认知障碍。阿尔茨海默医生详细记录了她的症状，但真正的发现发生在患者去世后。1906年，阿尔茨海默通过解剖她的大脑，发现了大脑萎缩和大量沉积物，类似“老年斑”，这为后续的研究提供了关键线索。　　β淀粉样蛋白的发现　　1910年，阿尔茨海默医生所描述的这种疾病被命名为阿尔茨海默病。然而，由于当时科技水平的限制，阿尔茨海默病的研究进展相当缓慢。直到1984年，科学家们才发现了患者大脑中异常沉积物的组成——一种叫做β淀粉样蛋白(Aβ)的错误折叠蛋白。Aβ由一种名为淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质通过蛋白酶错误切割产生。这一发现为AD的研究开辟了新的方向。　　Aβ的聚集与神经毒性　　Aβ在AD患者的大脑中不断生成，超出了正常清除能力，逐渐聚集形成寡聚体、原纤维，并最终沉积为不溶性的淀粉样斑块。Aβ不仅直接损害神经细胞，还通过一系列连锁反应，促进tau蛋白的磷酸化，导致神经元缠结，进而加剧神经炎症和氧化损伤等效应，推动疾病进程。　　Aβ斑块的作用与研究转向　　早期的研究普遍认为Aβ斑块是导致认知功能障碍的主要原因，因此大多数治疗策略聚焦于清除Aβ斑块。然而，随着研究的深入，科学家发现，有些患者尽管大脑中存在大量Aβ斑块，但其认知功能下降的程度并不完全与斑块的数量匹配。这一现象促使研究者重新审视Aβ斑块的作用。　　可溶性Aβ寡聚体的关键作用　　新的研究发现，Aβ的中间产物——可溶性的Aβ寡聚体，比大块的斑块更具神经毒性。这些可溶性聚集体能够直接损害神经突触，干扰神经元之间的信号传递，导致神经元退化。这一发现让科学家意识到，要有效治疗AD，必须在早期干预时，针对这些最具毒性的Aβ聚集体进行精准治疗。　　Aβ靶向治疗的挑战与突破　　基于对Aβ级联假说的深入理解，科学家们投入了大量的研究资源以开发针对Aβ的药物。2003年，Aβ疫苗AN1792进入临床试验，曾被寄予厚望，但试验中出现了严重的脑膜脑炎，令其失败。此后，γ-分泌酶抑制剂、BACE抑制剂等药物也未能取得理想效果。科学家们逐渐认识到，单纯减少Aβ斑块并不足以改善症状，而必须精准干预Aβ的错误折叠聚集过程。　　仑卡奈单抗：精准治疗的曙光　　经过多年的研究，科学家终于找到了突破口——2012年，研究确认可溶性Aβ寡聚体的浓度与认知功能损伤密切相关。这一发现推动了新一代抗Aβ药物的研发。2023年，仑卡奈单抗(Lecanemab)获得批准，这是一种人源化单克隆抗体，能够特异性识别并清除可溶性Aβ寡聚体，并有效阻止其对神经元的毒性。临床应用中，仑卡奈单抗表现出良好的耐受性，并成功控制了淀粉样蛋白相关性影像异常(ARIA)副作用，成为AD治疗的突破性进展。　　未来的希望：早期干预与精准治疗　　随着AD药物治疗的不断进步，未来的治疗策略将更注重早期筛查和精准干预。通过早期发现和干预，我们可以在症状出现前进行有效治疗，减缓神经元的损伤，延缓疾病的进展。科学家们还在探索其他潜在的治疗靶点，如tau蛋白和神经炎症等，以期开发出更为全面的治疗方案。　　此外，新兴技术如人工智能辅助药物筛选和分子影像学技术的应用，也为AD的早期诊断和精准治疗提供了强大的支持。随着对AD病理机制的深入理解，未来的治疗方案将更加个性化和精准，为AD患者带来更好的治疗前景和生活质量。　　结语　　虽然阿尔茨海默病的治疗之路依旧充满挑战，但随着对Aβ病理机制的深入研究，以及新一代靶向药物的问世，我们正在逐步接近治愈的目标。未来，随着科技进步和治疗手段的不断完善，AD患者有望迎来更加光明的前景。

　　2024年8月，《美国呼吸与危重症医学杂志》 (Am J Respir Crit Care Med)发布的一项研究评估了危重症患者使用依托咪酯与氯胺酮治疗的死亡率差异。该研究的目的是探讨依托咪酯在重症患者中的使用情况，并与氯胺酮治疗的效果进行对比。　　研究目的与背景　　本项研究旨在评估在重症监护病房(ICU)接受有创机械通气(IMV)的患者中，依托咪酯与氯胺酮的使用对患者结局的影响。通过分析2008至2021年间Premier Healthcare数据库中的患者数据，研究人员关注了两类药物的使用与住院死亡率之间的关系。　　研究方法　　研究团队对接受IMV治疗的患者进行了多变量回归分析，以比较在IMV开始当天使用依托咪酯与氯胺酮的患者之间的住院死亡率。研究还通过倾向评分匹配，将依托咪酯组与氯胺酮组进行了配对。此外，研究还分析了使用糖皮质激素是否会改变两种药物与死亡率之间的关系。　　研究结果　　在1689945名接受IMV治疗的患者中，近43.7%的患者(738855人)在住院的前两天内接受了依托咪酯治疗。通过倾向评分匹配，研究人员成功建立了22273对接受依托咪酯与氯胺酮治疗的配对组。　　初步分析结果显示，与氯胺酮治疗组相比，依托咪酯组的住院死亡率显著较高(21.6%对比18.7%)。具体而言，依托咪酯的绝对风险差异为2.8%，且调整后的比值比(OR)为1.28，95%可信区间为1.21至1.34。这一结果在亚组和敏感性分析中得到了验证。　　糖皮质激素的影响　　进一步分析表明，在使用依托咪酯后，患者接受糖皮质激素治疗并未显著改变依托咪酯与死亡率之间的关系。也就是说，糖皮质激素治疗对死亡率的影响没有减轻依托咪酯使用所带来的风险。　　研究结论　　该研究表明，与氯胺酮相比，依托咪酯在IMV开始当天的使用更为普遍，但与更高的住院死亡率密切相关。值得注意的是，糖皮质激素治疗并未减轻这一风险。因此，依托咪酯的使用在临床实践中仍需要谨慎考虑，尤其是在危重症患者中。　　这项研究突出了依托咪酯使用中的潜在风险，强调了对重症患者药物选择时的谨慎，并为未来的临床治疗提供了重要的参考数据。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是一种逐渐发展的慢性肝脏病，通常从肝脏脂质过度积累开始，进而引发肝脏炎症、肝细胞损伤和纤维化，最终可能导致肝硬化甚至肝细胞癌。尽管抑制脂质从头合成的药物可以减轻肝脏脂肪积累，但它们在阻止MASH进展方面效果不一，且全面抑制脂质合成可能会导致细胞死亡，加剧肝脏损伤，反而推动疾病进展。有研究表明，特定的毒性脂质，而非总脂质负担，是MASH恶化的关键因素。　　鞘脂代谢与MASH发展　　近年来，研究人员发现，鞘脂代谢，尤其是神经酰胺的积累，与脂毒性密切相关，是MASH进展的重要因素。上海药物研究所谢岑课题组的研究揭示了神经酰胺如何直接损伤米色脂肪的产热功能，并影响肝脏脂质合成、糖异生和内质网应激等过程。该研究提示，靶向鞘脂代谢可能为MASH等代谢性疾病提供新的治疗干预方案。　　关键研究：SMPD3的作用　　2025年2月26日，谢岑课题组与柳红课题组联合上海交通大学附属瑞金医院谢青课题组，发表于《Cell Metabolism》上的研究发现，肝脏鞘脂代谢的紊乱，尤其是神经酰胺的积累，是MASH进展的核心特征。在研究中，鞘磷脂磷酸二酯酶3(SMPD3)被确认为推动这一进程的主要酶。通过对不同MASLD队列和小鼠模型的脂质组学、转录组学及单细胞组学分析，研究者发现，敲除肝脏SMPD3显著改善了多个MASH动物模型的肝脏病理，而重新表达SMPD3则会逆转这些效应。　　SMPD3的分子机制　　为了深入理解SMPD3在MASH进展中的作用，研究团队通过转录组学和蛋白组学分析，发现SMPD3主要定位于肝细胞膜小窝。小窝富含胆固醇和鞘脂，是质膜内陷的一部分，参与脂质和其他物质的摄取与转运。研究表明，SMPD3通过改变小窝区域的鞘磷脂-神经酰胺代谢平衡，动态调节内体的形成，促进小窝依赖的脂质摄取，导致肝脏脂质积累。此外，SMPD3还通过增强肝细胞促炎性和促纤维化外泌体(EVs)的生成与释放，进一步加剧MASH的恶化。　　SMPD3与SIRT1的关系及双靶点治疗　　研究还发现，SMPD3在正常肝脏中的表达较低，但在MASH阶段，DNA损伤通过抑制SIRT1活性上调了SMPD3的表达。抑制SMPD3活性能够显著缓解MASH相关病理表现，表明SMPD3是MASH的潜在成因性靶标。研究团队推测，若能同时激活SIRT1并抑制SMPD3，可能会产生协同治疗效果。通过小分子化合物的双靶点设计，研究人员成功发现了一种兼具SIRT1激活和SMPD3抑制作用的化合物——DC17，该化合物在多个MASH动物模型中显示出优异的治疗效果，且效果优于单靶点药物。　　新的治疗方向：精准靶向特定脂质　　该研究揭示了SMPD3介导的肝细胞膜鞘磷脂代谢重编程是推动MASH进展的关键因素，进一步明确了SMPD3在脂质代谢紊乱、细胞损伤、炎症和纤维化等MASH核心病理过程中所扮演的重要角色。研究表明，未来MASH治疗应从传统的脂质积累总体减少策略，转向精准靶向特定脂质或代谢通路的策略。　　结语　　这项研究不仅为MASH提供了新的治疗靶点——SMPD3，也为未来开发更加精准的治疗药物提供了重要的理论基础。同时，发现的双靶点化合物DC17为治疗MASH提供了新的药物候选，为这一复杂疾病的治疗带来了新的希望。

　　超重和肥胖是现代社会中常见的健康问题，与多种疾病的发病率和死亡率增加密切相关。2024年9月，发表在《JAMA Internal Medicine》上的一项研究对司美格鲁肽与替尔泊肽在治疗超重或肥胖成年人中的效果进行了比较，为选择合适的减重药物提供了新的参考。　　研究的背景与重要性　　尽管已有研究表明司美格鲁肽和替尔泊肽均能有效帮助超重或肥胖人群减轻体重，但关于这两种药物在实际临床环境中的头对头比较数据仍然有限。本研究旨在对比两者在超重或肥胖2型糖尿病(T2D)患者中的减重效果，以及胃肠道不良事件的发生情况。　　研究设计与参与者　　这项队列研究使用了美国医疗保健系统的电子健康记录(EHR)数据，分析了2022年5月至2023年9月期间，接受司美格鲁肽或替尔泊肽治疗的超重或肥胖成年人。研究对象需满足一定的条件，如治疗前未使用过胰高血糖素样肽1受体激动剂，且在治疗开始前一年内有定期治疗记录。　　替尔泊肽与司美格鲁肽的比较结果　　在41222名符合条件的成年人中(其中司美格鲁肽组32029人，替尔泊肽组9193人)，经过倾向评分匹配后，最终纳入分析的患者人数为18386人。研究结果显示，替尔泊肽组的体重减轻效果显著高于司美格鲁肽组：　　体重减轻超过5% 的患者比例：替尔泊肽组的风险比(HR)为1.76，说明其减重效果显著更好。　　体重减轻超过10% 的患者比例：替尔泊肽组的风险比为2.54。　　体重减轻超过15% 的患者比例：替尔泊肽组的风险比为3.24。　　此外，在3个月、6个月和12个月时，替尔泊肽治疗组的体重变化幅度也远大于司美格鲁肽组，分别为-2.4%、-4.3%和-6.9%。　　胃肠道不良事件的对比　　尽管两组患者在体重减轻方面存在显著差异，但在胃肠道不良事件的发生率方面，两组并没有显著差别。这表明替尔泊肽可能在减重效果上更为优越，但不会显著增加胃肠道不良反应的风险。　　结论与临床意义　　这项研究表明，对于超重或肥胖的成年人，尤其是那些患有2型糖尿病的患者，替尔泊肽比司美格鲁肽在减重效果上更为显著。未来的研究可能进一步探讨两者在其他重要结局上的差异，以及它们在不同人群中的适应症和安全性。　　这为临床医生提供了一个有价值的选择参考，帮助他们为患者制定更为个性化的减重治疗方案。