研究背景与发现
中山大学崔隽教授团队近期在《Nature Cancer》上发表了一项重要研究,题为《Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity》。研究揭示了zDHHC8通过棕榈酰化修饰谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4),在铁死亡过程中扮演了关键角色,且该机制与肿瘤免疫治疗密切相关。
zDHHC8与铁死亡的关系
铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性脂质过氧化性细胞死亡方式。研究表明,GPX4是一种关键的抗氧化酶,能减缓脂质过氧化,抑制铁死亡的发生。而zDHHC8作为一种S-酰基转移酶,能够通过对GPX4进行棕榈酰化修饰,改变其功能,进而防止铁死亡的发生。研究团队发现,在多种肿瘤细胞中,zDHHC8的表达水平较高,且其作用于GPX4的棕榈酰化修饰是其抗铁死亡的重要机制。
PF-670462:zDHHC8的特异性抑制剂
为了进一步验证zDHHC8在铁死亡中的作用,研究团队通过小分子药物筛选,找到了PF-670462,这是一种特异性抑制zDHHC8的化合物。PF-670462能够有效抑制zDHHC8的活性,促进GPX4的去棕榈酰化,进而增加细胞的铁死亡敏感性。通过这一机制,PF-670462能够增强肿瘤细胞的铁死亡反应,从而提高癌症免疫治疗的效果。
在癌症免疫治疗中的潜力
研究还发现,PF-670462通过增强铁死亡,能够有效促进CD8+细胞毒性T细胞诱导的肿瘤细胞死亡。在小鼠黑色素瘤模型中,PF-670462与免疫治疗联合使用时,显著提高了治疗效果。这表明,抑制zDHHC8可能成为增强癌症免疫治疗的一种新策略。
研究意义与未来应用
该研究揭示了zDHHC8在铁死亡调控中的核心作用,并提出通过抑制zDHHC8来促进铁死亡作为一种抗癌治疗的新途径。PF-670462等zDHHC8抑制剂的应用,可能为癌症治疗提供新的选择,特别是在增强免疫治疗效果方面具有重要的临床潜力。