适应症

　　Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂，用于治疗具有IDH1突变的急性髓系白血病(AML)下列患者：(1)新诊断的年龄≥75岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者。

　　(2)复发性或难治性AML成人患者。

　　用法用量

　　1、TIBSOVO的推荐剂量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　2、TIBSOVO可与食物一同服用，也可单独服用。

　　3、不要将TIBSOVO与高脂肪膳食一起服用，因为这会导致艾伏尼布浓度增加。

　　4、不要劈开或压碎TIBSOVO片。

　　每天应在同一时间口服TIBSOVO片。

　　5、如果服药后呕吐，不要补服，等到第二天按原计划服药。

　　6、如果漏服或没有在规定时间服药，应尽快服药，但要在原定下一次服药前至少12个小时，第二天恢复原本服药时间。

　　2次服药间隔不能少于12小时。

　　7、急性髓系白血病患者

　　8、对于没有出现疾病进展或不可接受毒性的患者，至少治疗6个月，给临床反应留出时间。

　　9、有严重肾脏或严重肝脏损害并发症的患者：

　　尚未对预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者进行TIBSOVO治疗的研究。

　　对于预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者，在开始使用TIBSOVO治疗之前，应考虑风险和潜在获益。

　　10、毒性的监测和剂量调整：

　　在开始治疗前测量心电图(ECG)。

　　在治疗的前3周，至少每周测量一次心电图，之后，在治疗期间，至少每月测量一次。

　　及时处理任何异常情况。

　　11、根据毒性情况，中断用药或减少剂量。

　　剂量调整指南见表1。

　　表1：TIBSOVO的剂量调整推荐

　　不良反应建议

　　·分化综合征·如果疑似分化综合征，应给予全身性皮质激素并启动血流动力学监测，直到症状消失，至少持续3天。

　　·如果开始使用全身皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，则中断TIBSOVO。

　　·当体征和症状改善到2级*或以下时，恢复服用TIBSOVO。

　　·非感染性白细胞增多(白细胞[WBC]计数大于25 x 109/L或总WBC比基线绝对增加大于15 × 109/L)·按照标准机构实践，使用羟基脲进行治疗，如果临床需要，则进行白细胞去除术。

　　·只有在白细胞增多症改善或消失后才可减少羟基脲。

　　·如果羟基脲没能改善白细胞增多症，则中断TIBSOVO，在解决白细胞增多症后，恢复每日500mg的TIBSOVO。

　　·QTc间隔大于480毫秒至500毫秒·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

　　·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

　　·中断TIBSOVO

　　·QTc间隔恢复到≤480msec后，重新服用TIBSOVO，每次500mg，每天一次。

　　·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

　　·QTc间隔大于500毫秒·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

　　·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

　　·中断TIBSOVO。

　　·当QTc间隔恢复到基线30毫秒内或≤480毫秒时，恢复TIBSOVO，剂量减少到250mg，每日一次。

　　·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

　　·如果能够确定QTc延长另有病因，则可以考虑将TIPSOVO的剂量重新上调到每天500mg。

　　·伴随危及生命心律失常体征/症状的QTc间隔延长·永久停止TIBSOVO。

　　·格林-巴利综合征·永久停止TIBSOVO。

　　·其他3级*不良反应AML：

　　·中断TIBSOVO直到毒性降到2级或更低。

　　·恢复TIBSOVO，每次250 mg，每日1次;如果毒性降至1级或更低，可增加至500mg，每日一次。

　　·如果3级或以上毒性复发，则停止 TIBSOVO。

　　胆管癌：

　　·中断TIBSOVO，直到毒性降低到1级或以下，或基线水平，然后恢复每天500 mg(3级毒性)或250 mg(4级毒性)。

　　·如果3级毒性复发(第2次)，则减少TIBSOVO剂量至每日250mg，直到毒性消退后恢复每日500 mg。

　　·如果3级毒性复发(第3次)，或4级毒性复发，则停止TIBSOVO。

　　* 1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为危及生命。

　　12、急性髓系白血病患者：

　　在开始TIBSOVO治疗前，评估血液计数和血液化学，治疗第一个月至少每周一次，第二个月至少两周一次，治疗期间至少每月一次。

　　在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

　　13、联合强效CYP3A4抑制剂时的剂量调整：

　　如果必须联合服用强效CYP3A4抑制剂，则将TIBSOVO剂量减少至250 mg，每天一次。

　　如果停用该强效抑制剂，则增加TIBSOVO剂量(在至少5个该强效CYP3A4抑制剂半衰期后)至推荐剂量500 mg，每天一次。

　　不良反应

　　最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

　　最常见的实验室检查异常(≥20%)有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

　　贮存方法

　　储存在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许的偏差在15°C至30°C(59°F至86°F)之间

　　药物相互作用

　　强或中等CYP3A4抑制剂：使用强CYP3A4抑制剂降低TIBSOVO剂量。

　　监测患者QTcinterval延长的风险增加。

　　强大的CYP3A4诱导剂：避免与TIBSOVO同时使用。

　　敏感的CYP3A4底物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　QTc延长药物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　如果共同给药是不可避免的，监测患者QTcinterval延长的风险增加。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　片剂

　　生产厂家

　　中国基石药业

　　性状

　　片剂

　　注意事项

　　急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%(7/28)的初诊AML患者和19%(34/179)的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。

　　分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。

　　TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

　　7例出现分化综合征的初诊AML患者中，有6例(86%)痊愈。

　　34例出现分化综合征的复发或难治性AML患者中，有27例(79%)经治疗或TIBSOVO中断后痊愈。

　　开始使用TIBSOVO后，最早1天，最迟3个月，就可能会发生分化综合征，可以伴或不伴白细胞增多症。

　　如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg(或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇)，并监测血流动力学，直到病情改善。

　　如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。

　　症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。

　　过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。

　　如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

　　QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT(QTc)延长和室性心律失常。

　　临床试验(AG120-C-001)显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。

　　1名患者因TIBSOVO发生室颤。

　　该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者(除非是由于预先存在的束支阻滞)和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

　　临床试验(研究AG120-C-005)显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。

　　该临床试验排除了心率校正QT间期(QTcF)≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素(如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史)的患者。

　　TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。

　　进行心电图(ECG)和电解质的监测。

　　对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

　　如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。

　　如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。

　　对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需永久停用TIBSOVO。

　　格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。

　　在AG120-C-001研究中，<1%(2/258)的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

　　监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。

　　对诊断为格林-巴利综合征的患者永久停止使用TIBSOVO。

　　温馨提示

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